Неденатурированный коллаген II типа: строение, физиологическая роль, возможность медикаментозной коррекции при остеоартрите коленных суставов
Хрящ является специализированной аваскулярной и неиннервируемой тканью, состоящей из хондроцитов и синтезируемых ими компонентов экстрацеллюлярного матрикса (коллагена, протеогликана, неколлагеновых белков).
Хондроциты – клетки мезенхимального происхождения, функцией которых является не только синтез, но и регуляция экстрацеллюлярного матрикса, а также обеспечение регенерации в случае повреждения хряща. Форма, количество и синтетическая активность хондроцитов варьируются в зависимости от активируемых сигнальных каскадов: Wnt-β-катенина, трансформирующего фактора роста β (TGF-β), фактора роста фибробластов, костного морфогенетического протеина (BMP) и др. [1–3].
Протеогликаны имеют гидрофильные гликозаминогликановые цепи, которые образуют связи с молекулами воды и обеспечивают компрессионную устойчивость хряща. Основным протеогликаном считается аггрекан, на его долю приходится 25% сухой массы хряща. Связывающий белок стабилизирует связь аггрекана и гиалуроновой кислоты, что позволяет формировать крупные комплексы, включающие до 100 мономеров аггрекана [4].
Коллагеновые волокна представлены преимущественно волокнами II, IX и XI типов. За счет образования прочных ковалентных межмолекулярных связей они формируют в матриксе полимерные сети. Коллагеновые волокна обеспечивают прочность и растяжение хряща.
Синтез коллагена преимущественно происходит внутри фибробласта, за исключением ряда стадий, протекающих вне фибробласта. Важный момент синтеза – реакции гидроксилирования, после которых возможны дальнейшие модификации, необходимые для созревания коллагена. Катализируют реакции гидроксилирования специфические ферменты. Так, образование 4-гидроксипролина (входит в состав коллагена) катализирует пролингидроксилаза, в активном центре которой содержится железо. Фермент активен, если железо находится в двухвалентной форме, что обеспечивается аскорбиновой кислотой (витамин C). Дефицит аскорбиновой кислоты нарушает процесс гидроксилирования, что влияет на дальнейшие стадии синтеза коллагена. В результате синтезируется аномальный, более рыхлый коллаген. Эти изменения лежат в основе развития такого заболевания, как цинга.
У взрослых более 90% хрящевого матрикса представлено коллагеном II типа. Это спиралевидная белковая молекула, состоящая из трех идентичных α-цепей [4–6]. Указанные цепи кодируются геном COL2A1, при альтернативном сплайсинге которого могут синтезироваться разные изоформы коллагена II типа [7–9]. Сплайсинг – процесс вырезания участков молекулы РНК на уровне транскрипта, при котором получаются белки, частично тождественные, а частично измененные.
В 1999 г. было установлено, что изоформа проколлагена IIA типа может взаимодействовать своим амино-пропептидным концом c TGF-β и BMP-2 [10]. В здоровой хрящевой ткани признаки синтеза коллагена IIA отсутствуют. Однако у пациентов с остеоартритом (ОА) обнаруживается экспрессия проколлагена IIA, наиболее выраженная в средней и глубокой зонах хряща [11]. Мутации в гене COL2A1 ассоциируются с широким спектром фенотипических проявлений: синдромом Книста, синдромом Стиклера, внутриматочной гибелью плода в результате ахондроплазии, а также ранними формами ОА [12, 13].
Важная роль в развитии ОА отводится также коллагеназам – ферментам, которые синтезируются хондроцитами. Они разрезают волокна коллагена II типа на фрагменты, равные трем четвертым и одной четвертой общей длины [14].
Именно деградация и уменьшение количества коллагена II типа связаны с возникновением ОА. Продукт деградации коллагена II типа, такой как С-телопептид коллагена II типа (CTX-II), является одним из важнейших маркеров деструкции хряща [15].
Исходя из сказанного выше, интерес к коллагену II типа при ОА очевиден.
Для профилактики развития и комплексного лечения ОА в Российской Федерации зарегистрирована биологически активная добавка (БАД) неденатурированного коллагена II типа, получаемого из хряща грудины цыплят (UC-II®), – Сустафлекс®. Полный цикл производства данного средства организован во Франции, что гарантирует высокое европейское качество. Доказательства его эффективности и безопасности получены при соблюдении надлежащей медицинской практики.
В состав БАД входят неденатурированный коллаген II типа (UC-II® 40 мг), витамин C (аскорбиновая кислота 80 мг), витамин D3 (холекальциферол 5 мкг), медь (бисглицинат меди 1 мг), марганец (цитрат марганца 2 мг).
Сустафлекс® выпускается в капсулах небольшого размера. Режим применения – один раз в день.
Необходимо отметить, что БАД занимают промежуточное положение между фармакологией (лекарственными средствами) и диетологией (продуктами питания), используются как дополнительный источник пищевых и биологически активных веществ для оптимизации разных видов обмена веществ, нормализации и/или улучшения функционального состояния органов и систем, снижения риска заболеваний, нормализации микрофлоры желудочно-кишечного тракта и др. Эта область знаний имеет несколько названий, в том числе фармаконутрициология. В настоящее время ей уделяется все большее внимание во всем мире.
БАД не признаны в полной мере лекарственными средствами, поэтому не подпадают под юридические акты, контролирующие оборот препаратов. Нет и глобальных документов, в которых четко сформулированы требования и указания к разработке, выпуску и контролю БАД. Например, мелатонин в США рассматривается как добавка к пище. Однако в Австралии он является полноценным рецептурным препаратом. Безрецептурные препараты хондроитина и гликозамина, а также их комбинации в большинстве стран относятся к БАД и продаются в продуктовых магазинах. В нашей стране они зарегистрированы как симптоматические лекарственные средства замедленного действия для лечения остеоартрита и продаются только в аптеках.
В настоящее время США занимают лидирующее место как по производству, так и по потреблению БАД – около 90 000 продуктов с объемом рынка примерно 30 млрд долларов. На страны Европы приходится примерно 24% общего количества потребляемых БАД, на Японию – 13%. В США добавки к пище употребляет практически половина совершеннолетнего населения. В Японии 78% жителей включают их в рацион и считают незаменимым элементом питания [16, 17]. Определенную сложность представляет анализ рынка БАД в странах Востока. Алиментарная коррекция является одним из фундаментальных принципов традиционной восточной медицины и прочно связана с социально-культурными особенностями региона. Тем не менее ежегодный прирост мирового рынка БАД на 7% связывают с постоянно увеличивающимся спросом на них в экономически активно развивающихся странах, таких как Индия и Китай.
В Российской Федерации рынок БАД с 2001 по 2012 г. увеличился в 20 раз. В 2018 г. он составил порядка 50 млрд рублей с тенденцией к увеличению темпов продаж в среднем на 4–8% в месяц. При этом наибольший интерес потребители проявляют к витаминно-минеральным комплексам и общеукрепляющим средствам [16, 18].
Приходится констатировать, что на данный момент нет единой общепринятой международной терминологической базы для определения БАД. В то же время существуют разные классификации БАД – в зависимости от состава и физиологического действия, способов получения и формы производства.
В России при применении БАД ориентируются на Реестр лекарственных средств (РЛС) [19], Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов [20], методические указания «Пищевые продукты и пищевые добавки. Определение безопасности и эффективности биологически активных добавок к пище» [21], а также классификацию District Sales Manager (ЗАО «Группа ДСМ»). Данная группа на территории нашей страны осуществляет мониторинг всех секторов фармацевтики, отслеживает продажи в аптеках нелекарственных товаров – лечебной косметики и парафармацевтики (БАД, диагностические приборы, средства личной гигиены, изделия медицинского назначения и т.д.) [18].
Следует отметить, что в ревматологии накоплен многолетний опыт использования БАД, в состав которых входит хондроитин, или гликозамин, или их комбинация. В настоящее время они рассматриваются как симптоматические лекарственные средства замедленного действия (SYmptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis – SYSADOA), хотя изначально расценивались как пищевые добавки. В 2014 г. эксперты Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита впервые предложили, а в 2019 г. доработали единый пошаговый алгоритм лечения ОА, который успешно внедрен во многих странах, в том числе в России [22–24]. Справедливости ради следует отметить, что в недавно опубликованных (февраль 2020 г.) рекомендациях Американского колледжа ревматологов по ведению больных ОА суставов рук, коленных и тазобедренных суставов использование гликозамина, хондроитина сульфата, а также метотрексата и гидроксихлорохина не рекомендуется [25].
Однако анальгетическая активность SYSADOA не вызывает сомнений. Оценке эффективности и безопасности хондроитина и гликозамина при ОА посвящены систематические обзоры независимого общества Кохрейн. Так, анальгетический эффект хондроитина был доказан в большинстве плацебоконтролируемых исследований. Из этого можно сделать вывод, что разница между конвенциональными (согласованными) терапевтическими средствами и альтернативными заключается в степени подкрепления информацией, накопленной в клинических исследованиях и систематических обзорах [26].
Терапевтические свойства неденатурированного коллагена II типа (UC-II®), входящего в состав Сустафлекса, оценены в целом ряде исследований – на животных моделях, добровольцах и пациентах с гонартрозом первой и второй стадии по классификации Келлгрена – Лоуренса. Так, при исследовании острой токсичности крысы Sprague Dawley получали указанный выше продукт в дозе 5000 мг/кг в течение 14 дней. Гибели животных, клинических признаков токсичности и патологических изменений со стороны внутренних органов не выявлено. При изучении субхронической токсичности крысы Sprague Dawley получали исследуемый продукт в дозе 30, 300 или 1000 мг/кг в течение 90 дней. Все животные выжили. Существенных изменений массы тела и патологических изменений внутренних органов при гистопатологическом исследовании не обнаружено [27, 28].
На животных моделях остеоартрита продемонстрировано, что после воздействия повреждающего фактора применение неденатурированного коллагена приводит к сохранению целостности губчатого вещества кости, повышению способности выдерживать нагрузку весом и уменьшению формирования остеофитов, разрушения хряща [29]. В другой работе, также проведенной на крысах, было показано, что прием неденатурированного коллагена II типа в течение 13 дней способствует достоверно значимому снижению уровня CTX-II в плазме и моче, а также повышению порога болевой чувствительности [30].
Предполагаемый механизм действия неденатурированного коллагена II типа (UC-II®) связан с феноменом оральной толерантности [31].
Иммунологическая толерантность – состояние, при котором не развивается иммунный ответ на собственные или чужеродные антигены. Выделяют центральную и периферическую иммунную толерантность. Центральная реализуется на этапе развития лимфоцитов в тимусе или костном мозге путем уничтожения Т- и В-лимфоцитов, которые «узнают» собственные антигены организма. Периферическая толерантность развивается в лимфатических узлах или других органах и тканях путем инактивации (анергии) или деплеции зрелых лимфоцитов, которые покинули центральные органы иммунной системы [32].
Оральная толерантность – одна из форм периферической толерантности, которая представляет собой состояние специфического подавления клеточного и гуморального иммунного ответа на антигены, поступившие, как правило, пероральным путем. Считается, что данный феномен является защитным механизмом, который предотвращает развитие реакций гиперчувствительности на «безопасные» антигены пищи и бактерии микробиоты кишечника. Дисрегуляция этого процесса может привести к развитию пищевой аллергии и целиакии [33].
Первое описание оральной толерантности дано H.G. Wells и Т.В. Osborne в 1911 г. Так, у морских свинок, которые получали большое количество кукурузы, не развивалась анафилактическая реакция к зеину, основному белку кукурузы, в отличие от морских свинок с другим рационом. В последующем было выполнено немало исследований в этой области. В них продемонстрировано, что предварительное поступление антигенов в организм per os приводит к подавлению реакций гиперчувствительности к этим же антигенам, но введенным парентерально [34]. Несмотря на то что подавляющее большинство макромолекул, потребляемых в пищу, распадаются в желудочно-кишечном тракте, часть антигенов остаются интактными и поглощаются в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать значительные изменения в иммунной системе – угнетается как клеточный, так и гуморальный иммунитет [35].
Точные механизмы развития оральной толерантности изучены не до конца. Главная роль принадлежит интестинальной иммунной системе, которая подразделяется на индуктивную и эффекторную. Индуктивная включает пейеровы бляшки и изолированные лимфоидные фолликулы (GALT-лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником), собственную пластинку слизистой оболочки (lamina propria) и мезентеральные лимфатические узлы. Эффекторная – эпителий кишечника, а также lamina propria, где расположены активированные Т-клетки и плазматические клетки, секретирующие антитела. В индуктивную зону антигены поступают из просвета кишечника через специализированные М-клетки GALT-системы или посредством диффузии, трансцитоза. В дальнейшем антигены поглощаются дендритными клетками. Ключевую роль в развитии оральной толерантности играют CD103+-дендритные клетки собственной пластинки слизистой оболочки, которые фагоцитируют антигены, а затем мигрируют в мезентеральные лимфатические узлы. В мезентеральных лимфатических узлах CD103+-дендритные клетки продуцируют ретиноевую кислоту, которая индуцирует экспрессию кишечных хоминговых рецепторов α4β7-интегринов и C-C хемокинового рецептора 9 на антиген-специфических Т-клетках и способствует TGF-β-зависимой дифференцировке наивных СD4+-Т-клеток в Foxp3+-индуцированные регуляторные Т-клетки. Т-регуляторные клетки мигрируют в собственную пластинку слизистой оболочки, где подавляют развитие иммунного ответа путем ингибирования пролиферации Т-клеток и образования провоспалительных цитокинов. Т-регуляторные клетки могут оказывать и системный эффект, когда покидают lamina propria и поступают в кровоток [29, 35–40].
Эффективность и безопасность неденатурированного коллагена II типа (UC-II®) доказаны в двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, в которое было включено 55 добровольцев. Участники исследования не страдали остеоартритом, однако испытывали дискомфорт в коленных суставах при значительной физической нагрузке. Случайным образом их разделили на две группы: первая (n = 27) в течение четырех месяцев получала неденатурированный коллаген II типа в дозе 40 мг, вторая (n = 28) – плацебо. Эффективность терапии оценивали по степени сгибания и разгибания коленных суставов, а также времени возникновения дискомфорта в коленных суставах при нагрузке. В группе неденатурированного коллагена отмечено статистически значимое улучшение разгибания в коленных суставах по сравнению с группой плацебо (р = 0,011). Кроме того, зафиксировано значимое улучшение разгибания в коленных суставах относительно исходных данных (р = 0,002). Время между началом физической нагрузки и возникновением дискомфорта в коленных суставах также увеличилось (р = 0,019). В группе плацебо статистически достоверной разницы не обнаружено. За время приема препарата побочные эффекты терапии не зарегистрированы [41].
Неденатурированный коллаген 2 типа что это такое
Структура соединительных
тканей суставов
Такой сложный орган как сустав состоит из костей, хрящей, связок, сухожилий, стекловидного тела. Хрящевая ткань локализована в тех участках опорно-двигательного аппарата, которые испытывают наибольшую механическую нагрузку. Изменения в суставах при болезнях начинаются прежде всего в гиалиновом хряще, а затем распространяются на кость и другие ткани. С оединительные ткани суставов образованы из специализированных клеток и внеклеточного матрикса (ВКМ). Матрикс содержит коллагеновые и эластиновые фибриллы, протеогликаны и гликопротеины. Механическая прочность матрикса определяется жесткой структурой коллагеновых и эластиновых фибрилл. Коллаген является основным структурным белком соединительных тканей. Фибриллы формируются из коллагенов типов I, II, III и их комплексов с минорными коллагенами типов IX, X, XI, XII, XIV. В хрящах преобладает коллаген типа II [1]. Фибриллы коллагена типа VI
соединяют основные фибриллы между собой. Коллагеновые фибриллы в матриксе образуют трехмерную сеть. П ротеогликаны и г ибкие фибриллы малого диаметра, но содержащие большое количество ковалентных поперечных связей, придают эластичность тканям. Протеогликаны и гликопротеины заполняют пространство между фибриллами и клетками. Гликопротеины, связываясь с рецепторами на поверхности хондроцитов, осуществляют взаимодействие матрикса с клетками. Протеогликаны образуются из комплексов аггреканов, связущего белка и гиалуроновой кислоты. В состав аггреканов входят гликозаминогликаны: хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, кератан-сульфат. Специфическая структура матрикса обеспечивает как биомеханические свойства хряща, так и способствует его питанию путем диффузии. Известно, что кровеносная система в гиалиновых хрящах отсутствует [1]. Тем не менее внутритканевая вода, ее большое количество и растворенные в ней вещества обеспечивают интенсивный обмен веществ. Протеогликаны, обладая катионными и анионными свойствами, регулируют физико-химические свойства матрикса. Изменение содержания коллагеновых белков, протеогликанов, гликозаминогликанов, ионов металлов, воды нарушает структуру хрящевой ткани, приводит к болезням. Патологические процессы при артрозах сопровождаются пониженными концентрациями коллагена и гликозаминоглика-
нов [5]. Ослаблена структура коллагеновых фибрилл в суставах при наследственном заболевании гипермобильность суставов, при котором также истончается кожа [2]. Нарушения структуры матрикса и размеров коллагеновых фибрилл в таких разных тканях, как хрящи и кожа, происходят в отсутствии коллагена типа VI, дефиците солей и витаминов [2]. Восполнение недостающих компонентов матрикса в организме человека можно проводить применением лечебных средств профилактического действия, а также нутрицевтиков. Лекарствами-хондропротекторами являются гиалуроновая кислота и сульфатированные гликозаминогликаны. Их выделяют из п ротеогликановых комплексов, содержащихся в тканях позвоночных животных и гидробионтов. Заложенные природой в организме человека и животных макромолекулы соединительных тканей могут быть лекарствами полифармацевтического и биофармацевтического действия.
Получение гидролизатов коллагена и нутрицевтиков на их основе
Несмотря на то что коллаген является основным белком суставов, коллагеновые нутриенты относительно недавно стали применять для лечения артритов и артрозов. В организм человека к оллаген поступает с пищей после ее тепловой обработки. Денатурированным видом коллагена является лекарственный и пищевой желатин. Коллагеновые белки и желатин под действием ферментов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) могут расщепляться до аминокислот и полипептидов. Большая длина молекул и фибрилл коллагена, имеющих относительно высокую молекулярную массу, препятствует их эффективному перевариванию. Гидролизаты коллагена, содержащие набор аминокислот и полипептидов, более доступны для усвоения в организме человека. Поступающие в кровь аминокислоты накапливаются в соединительных тканях и клетках. Гидролизованный коллаген, как источник специфических аминокислот, может быть строительным материалом для биосинтеза матрикса этих тканей. Из экстрактов кожной ткани получали фармацевтический желатин. Для того, чтобы повысить усвоение желатина, дополнительно проводили его ферментативный гидролиз [4].
Гидролизат коллагена из кожи крупного рогатого скота «Колламин-80» был получен под влиянием ферментов поджелудочной железы свиней [3]. «Колламин-80» содержит аминокислоты, дипептиды, трипептиды и полипептиды. На основе «Колламин-80» в России были разработаны нутрицевтики «Коллаген УЛЬТРА» (ООО «Алина Фарма», Московская обл., Чеховский р-н, пос. Любучаны) и «Коллаген-С» (ООО «АРТ Современные научные технологии», Московская обл., Солнечногорский р-н, д. Голиково). Их основным компонентом является гидролизат коллагена типов I и III. В состав нутриентов входит витамин С. «Хонда drink» (ЗАО «Эвалар», г. Бийск Алтайского края), состоящий из гидролизата кожного коллагена, витаминов С и В2, глюконата марганца, дополнен гликозаминогликанами. Однако используемый во всех нутрицевтиках гидролизат кожной ткани не содержит полноценного набора аминокислот, специфичных для фибрилл хрящей и суставов. На основании различия по аминокислотному составу коллагенов типов I, II и III мы предполагаем, что нутриенты из коллагенов кожи могут слабее влиять на образование прочных фибрилл в тканях опорно-двигательной системы.
Из хрящей цыплят, применяя протеолитические ферменты папаин, фицин и бромелайн, в США были получены гидролизаты коллагена типа II [9]. Молекулярная масса пептидов изменяется от 50 до 10000 Д. Наряду с коллагеном типа II гидролизат «BioCell Collagen II» содержит гликозаминогликаны: гиалуроновую кислоту, хондроитин-сульфат. На основе этих гидролизатов были разработаны нутрицевтики с набором других компонентов: JointFlex Complete, Flex-a-Min, Flex-A-Min Triple Strength (Arhritis Research Corporation, USA).
Эксперименты в культуре клеток
Показано, что в хондроцитах in vitro после 11 дней культивирования в среде с гидролизатом коллагена типа II количество аминокислот возрастает в 2,5 раза по сравнению с контролем (среда без гидролизата коллагена) [10]. Стимуляция коллагенообразования из аминокислот в клетках регулируется ферментами, на активность которых влияют витамины и катионы металлов. Синтез коллагена и его фибриллообразование – сложный многоэтапный процесс. Биосинтез протекает в специализированных клетках (хондроциты в хрящах), а фибриллообразование – вблизи поверхности клеток. Реакции гидроксилирования позволяют модифицировать молекулы коллагена. Катализируют гидроксилирование ферменты: пролил-4-гидроксилаза и лизил-5-гидроксилаза с целью превращения пролина в оксипролин, а лизина в оксилизин. Ферменты активны в том случае, если железо находится в двухвалентной форме, что обеспечивается аскорбиновой кислотой (витамин С). Особенностью фибрилл коллагена высокой степени прочности является большое содержание аминокислотных остатков с альдегидными группами. В норме из лизина и оксилизина образуются их альдегидные формы аллизин и оксиаллизин, которые участвуют в образовании прочных ковалентных связей между молекулами коллагена. Поэтому нутрицевтики из гидролизатов коллагена в комплексе с аскорбиновой кислотой (витамин С) более эффективно влияют
на фибриллообразование.
Хрящ суставов аккумулирует аскорбиновую кислоту. В хондроцитах аскорбиновая кислота и дигидроаскорбат перемещаются, соответственно, через натрий-зависимый транспорт витамина C (SVCT-2) и транспорт глюкозы GLUT 1 [11]. In vitro аскорбат и аскорбиновая кислота стимулировали в хондроцитах суставов синтез коллагена типов I, II, протеогликанов и аггреканов [11].
Исследование in vivo на мышах линии STR/ort (у которых развили остеоартрит) показало, что длительный приём гидролизата коллагена может снижать дегенеративность хрящевой ткани, поражённой остеоартритом, и задерживать его развитие [11].
После клинических испытаний хондропротекторов наблюдали как положительные, так и отрицательные результаты от применения хондроитин-сульфата и гиалуроновой кислоты [5]. Установлено также незначительное влияние этих хондропротекторов на снижение боли у пациентов. Противоречивость наблюдаемого различия, по-видимому, обусловлена разным источником и методом получения хондропротекторов. Если наряду с гликозаминогликанами в состав лекарства входят коллагеновые белки, лекарство может обладать стимулирующим действием. Недостаток коллагеновых белков в осполняется приемом нутрицевтиков.
Проверяли влияние фармацевтического гидролизата коллагена (ФГК) на обмен веществ у больных остеоартритом [4]. Пациенты с остеоартритом коленного сустава принимали ежедневно по 10 г ФГК или 12 г лактозы (плацебо) на протяжении 24 недель. Клинические исследования в медицинских центрах трех стран выявили улучшение функций суставов и преимущество лечения ФГК над плацебо лишь в Германии. Ни в США, ни в Великобритании не были получены статистически достоверные результаты.
Определена специфичность соединительной ткани для получения гидролизатов коллагена и более эффективного лечения суставов. После применения гидролизата коллагена типа II в течение 24 недель в группе спортсменов – здоровых людей, но с внутрисуставной болью – наблюдали увеличение подвижности суставов, снижение болевого синдрома и уменьшение зависимости от анальгетиков [12]. У пациентов с первичным остеоартрозом при тех же условиях приема гидролизата коллагена происходило улучшение функционирования коленного сустава по оценке визуальной аналоговой шкалы и WOMAC. У пациентов с симптомами лёгкого остеоартроза коленного сустава, которые применяли гидролизат коллагена (10 г/день) с кальцием (300 мг/день) и витамином C (60 мг/день) в течение 14 недель, по изометрическим и изокинетическим тестам повышалась функциональная подвижность колена. Также более высокие результаты наблюдали у пациентов с тяжёлыми формами остеоартроза.
Неденатурированный коллаген типа II применяли для лечения ревматоидного артрита. Исследование выполнено в Гарвардском университете в 1993 г. Получены результаты, что неденатурированный коллаген типа II
может повлиять на подвижность суставов и сокращение в них боли, а также улучшить функциональное состояние больных остеоартритом [13]. Потенциальный механизм действия неденатурированного коллагена типа II, вероятно обусловлен «переобучением» T-клеток к иммунной устойчивости [14].
Поступающий в ЖКТ неповреждённый коллаген типа II повторно создаёт антигенные взаимодействия с древовидными клетками и регуляторными T-клетками в лимфе кишечной ткани. Регуляторные T-клетки секретируют цитокины, такие, как интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста, которые ингибируют иммунный ответ на антиген (коллаген типа II) [14]. Цитокины могут повлиять на снижение иммунного ответа к коллагену типа II внутри ВКМ суставного хряща и таким образом предотвратить противовоспалительную острую реакцию на суставной хрящ в условиях артрита. Учитывая комплементарный механизм действия неденатурированного коллагена типа II в дополнение к его эффективности, он может быть рассмотрен как комплексно действующая добавка и может приниматься по 40 мг ежедневно.
Нутрициология в профилактике болезней суставов
В настоящее время задачами лечения больных артритом и артрозом является повышение подвижности суставов и снижение боли. Подвижность суставов определяется оптимальными размерами коллагеновых фибрилл и протеогликанов. Известно, что в хрящах обновление матрикса происходит через год [1]. Поэтому длительное и систематическое применение комплекса из специфических аминокислот и гликозаминогликанов в гидролизатах коллагена типа II позволяет восстановить и укрепить структуру тканей суставов человека. Рекомендуемая доза – 10 г гидролизата коллагена в день [4, 14]. Нутрицевтики на основе гидролизата коллагена эффективно влияют как на раннюю стадию болезней суставов, так и на профилактику таких болезней. Хронические болезни человека вследствие дисплазии соединительной ткани (ДСТ) закладываются на эмбриональной стадии развития и/или на этапах роста детей и подростков. Нутрицевтические добавки из аминокислот коллагена помогают ослабленным детям в укреплении хрящевой, костной и других соединительных тка-
ней [2]. Применением нутрицевтиков из гидролизатов коллагена в комплексе с гликозаминогликанами, витаминами и катионами металлов можно стимулировать в клетках биосинтез макромолекул и структуру ВКМ, нарушенных в результате болезней. Если действие современных лекарств направлено на снижение воспалительных и болевых симптомов в период болезни или ее обострения, то нутрицевтики имеют преимущество в профилактике заболеваний.
Принимая во внимание, что коллаген является основным структурным белком костей, хрящей, связок, сухожилий в суставах, рассмотрена роль коллагеновых гидролизатов в лечении и профилактике заболеваний суставов. Для получения гидролизатов с высоким содержанием аминокислот эффективен биокаталитический подход и оптимизация ферментативного гидролиза. Представленные в обзоре данные показывают, что коллагеновые гидролизаты могут облегчить симптомы болезней суставов. Однако роль питания в снижении развития заболевания остаётся слабо изученной. Исследования по лечению и профилактике болезней соединительных тканей с помощью нутрицевтиков находятся на начальной стадии развития. Было получено и испытано всего лишь несколько видов гидролизата коллагена. Более того, определена специфичность гидролизата коллагена типа II из хрящевой ткани для улучшения функционирования суставов. Поскольку увеличение подвижности суставов может регулироваться размерами фибрилл коллагена и протеогликанов, потребуется определить взаимосвязь между составом коллагеновых гидролизатов и структурой матрикса. Если фармакологический метод основан на исследовании одна молекула/одна цель, то нутрициология является более целостным видом методологии: многие ингредиенты/множественные цели. Нутрициология, как раздел современной биофармацевтики, представляет ее новое направление, исследует возможные механизмы и способы для предупреждения заболеваний человека.
Рецензенты:
Брусков В.И., д.х.н., профессор, заведующий Лабораторией изотопных исследований, ФГБУН «Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук», г. Пущино;
Кичигина В.Ф., д.б.н., заведующая Лабораторией системной организации нейронов, ФГБУН «Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук», г. Пущино.
